LE SINAPSI

3 tipi: asso-dendritica, asso-somatica, asso-assonica   a  se interposta tra due neuroni

           cito-neurale (può essere per esempio neuromuscolare)  a  se tra una cellula ed un neurone

 

Il rapporto tra i due elementi cellulari è di contiguità e non di continuità.

La sinapsi si dice funzionalmente polarizzata perchè la trasmissione del segnale è unidirezionale.

                                     È                                                                   È

                            50%eccitatorie                                                50%inibitorie

 

Ci sono due modalità di trasmissione del segnale:

meccanismo elettrico (con correnti elettrotoniche)

meccanismo chimico (col neurotrasmettitore)

 

Le sinapsi chimiche sono “più evolute” di quelle elettriche e la distinzione tra le due in alcuni casi non è netta.

 

LE SINAPSI ELETTRICHE

•sono solo eccitatorie •hanno semplicità strutturale •trasmettono velocemente •hanno un basso consumo energetico

Nello schema secondo la teoria del cavo la resistenza delle due membrane può essere elevatissima se lo spazio sinaptico è piccolo. Lo spazio sinaptico funziona da corto circuito, “shunt” e consente la fuga delle correnti che non raggiungono l’elemento postsinaptico. Importantissima è quindi la geometria della sinapsi. La sinapsi spesso è tale che la Rg è piccola e l’area della membrana presinaptica è maggiore di quella post per far si che le correnti elettrotoniche siano sufficienti a depolarizzare la membrana.

 

LE  SINAPSI   CHIMICHE

Vantaggi: • amplificazione del segnale • elaborazione dei segnali per sommazione temporale e/o spaziale. • consente un carattere inibitorio per soppressione dell’eccitabilità

Svantaggi: • maggior lentezza • affaticabilità • vulnerabili (anossia, veleni metabolici, sensibilità farmacologica)

 

 

Neurotrasmettitori :

• acetilcolina nelle placche motrici (sinapsi colinergiche)

• noradrenalina alle sinapsi periferiche ortosimpatiche

• acetilcolina alle sinapsi parasimpatiche

• dopamina nelle sinapsi dei centri encefalici

• serotonina (amina difenolica) dei centri encefalici

• alcuni aminoacidi in molte sinapsi (acido l-glutammico, la glicina, il GABA)

• istamina e composti purinici

• peptidi (oppioidi)

 

Principio di Dale: ogni neurone può produrre nella sua terminazione assonale un solo tipo di neurotrasmettitore.

 

 

Il meccanismo della trasmissione sinaptica chimica:

1. depolarizzazione membrana, apertura canali ionici voltaggio-dipendenti, entrata ioni Ca²⁺ ed esocitosi delle vescicole sinaptiche.

2. diffusione del neurotrasmettitore che raggiunge la membrana postsinaptica con i suoi recettori.

3.  modificazione della conduttanza ionica della membrana postsinaptica e generazione del potenziale -> depolarizzante (epsp) o iperpolarizzante (ipsp)

4. l’ampiezza del potenziale postsinaptico dipende dalla quantità di neurotrasmettitore : è suscettibile di sommazione

5. l’azione del neurotrasmettitore è limitata nel tempo , perchè le sue molecole vengono inattivate o riassorbite

6. le correnti elettrotoniche derivanti dall’ EPSP attraversano con direzione eccitatoria (uscente) le zone membranali circostanti.

7. le derivanti dall’ IPSP hanno direzione entrante.

 

La liberazione del neurotrasmettitore

· E’ dovuta alla depolarizzazione della membrana presinaptica.  · Al crescere dell’ampiezza della depolarizzazione cresce la quantità di neurotrasmettitore liberato  · L’apertura delle vescicole sinaptiche richiede l’ingresso di ioni Ca²⁺ (come avviene nell’esocitosi) nelle terminazioni presinaptiche

 

 

 

 

 

· un aumento della concentrazione di ioni Mg²⁺ nel liquido extracellulare inibisce la liberazione delle vescicole            · esiste una liberazione spontanea e casuale di quanti di molecole di neurotrasmettitore. Da qui l’ipotesi del quanto come contenuto di una vescicola  · l’ampiezza del potenziale postsinaptico “evocato” cresce al crescere del numero di “quanti” che viene liberato  · che vantaggio danno i “quanti”? un risparmio energetico!

 

 

Azione del neurotrasmettitore¾I recettori postsinaptici

 

 

                                                                                 nelle sinapsi eccitatorie  Ú si aprono i canali per ilNa⁺

1.  Si forma il complesso neurotrasmettitore-recettore     Þ                                               ed il Ca²⁺

                                                                                        à

                                                                                                 ^{nelle sinapsi inibitorie Ú si aprono i canali per il K+}     o per il Cl^- (entrante)

 

                                     ad azione diretta (canali ionici) Ú la molecola proteica è al contempo recettore e canale ed

2.  I recettori  sono   Þ                                                        opera velocemente  

                                 à

                                      ad azione indiretta Ú il legame tra sito recettoriale e molecola del neurotrasmettitore porta il

                                                                         recettore tramite una proteina G ad attivare o inibire un enzima mem-

                                                                         branale che sintetizza un II messaggero che porterà all’apertura dei ca-

                                                                         nali ionici. Nella maggior parte delle sinapsi ad azione indiretta opera

                                                                         come II messaggero l’AMPc e l’enzima membranale che lo produce è

                                                                         l’adenil ciclasi. Operano lentamente, ed il segnale è più duraturo e

                                                                         complesso.

 

Un esempio di canale cationico regolato da trasmettitore è quello dell’acetilcolina. Il suo recettore è composto da 5 polipeptidi transmembrana, due di un tipo e tre diversi. I due identici hanno entrambi i siti di legame per l’acetilcolina. Il canale può rimanere aperto per 1msec, ha vita breve proprio come quello del Na⁺ regolato dal voltaggio. Il traffico normale consiste soprattutto di Na⁺ e K⁺, oltre ad un pò di Ca²⁺ . A differenza dei voltaggio dipendenti non c’è quindi selettività.

 

Per ciascuna classe di canali ionici regolati da trasmettitori esistono forme alternative di ciascun tipo di subunità, sia codificate da geni distiniti che generate da splicing alternativo dell’RNA prodotto dallo stesso gene. Queste si combinano in modi diversi per formare una serie estremamente diversa di sottotipi distinti di canali con affinità diverse per il ligando, diversa conduttanza del canale, diverse velocità di apertura e chiusura e diversa sensibilità a farmaci e tossine.

 

 Nelle comunicazioni sinaptiche tra cellule eccitabili elettricamente funzionano insieme gruppi di canali ionici. Nella trasmissione neuromuscolare ad esempio si attivano in sequenza 5 serie diverse di canali ionici, in pochi msec:

1. I Ca²⁺ voltaggio dipendenti nella terminazione assonale  2. Quello del Na⁺ regolato dall’acetilcolina sulla membrana postsinaptica 3. Quelli per il Na⁺ voltaggio dipendenti 4. Quelli per il Ca²⁺ voltaggio dipendenti 5. Quelli a loro adiacenti che rilasciano Ca²⁺ immagazzinato nel reticolo all’interno del citosol.

ß

Questo aumento di Ca²⁺ fa contrarre le miofibrille del muscolo

 

 

I recettori possono venire desensitizzati

(depressi per la risposta )

 

Il potenziale postsinaptico quindi per la peculiarità della sua genesi ionica ha le seguenti caratteristiche : durata, gradualità, mancanza di refrattarietà e sommabilità temporale, spaziale e algebrica. La profonda differenza tra i potenziali d’azione e quelli postsinaptici trova e riscontro nella loro diversa sensibilità farmacologica.

 

Sorte del neurotrasmettitore

· Riassorbito per trasporto attivo nella terminazione presinaptica

· Demolito enzimaticamente (esempio: l’acetilcolina)

 

I recettori presinaptici 

· Fungono da autorecettori o da eterocettori autoregolando un eccessiva liberazione di mediatore

 

L’inibizione presinaptica

E’ caratterizzata dalla presenza di una sinapsi asso-assonica che ha il compito di limitare la liberazione del mediatore. Utilizzando la picrotossina, che è un bloccante delle sinapsi GABAergiche, si è dedotto che il GABA possa essere implicato nell’inibizione presinaptica. E’ anche noto che in alcuni casi l’attivazione della via inibitoria presinaptica induce un potenziale postsinaptico depolarizzante nella terminazione attivatrice; si ammette perciò che in questi casi un‘intensa e prolungata depolarizzazione possa portare nello stato di inattivazione i canali al Ca²⁺ la cui apertura è necessaria per il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio. E’ importante sottolineare l’intervento dell’inibizione presinaptica come selettiva su singole vie nervose.

 

 

Attivazione sinaptica  e “scarica” dei neuroni

Nei motoneuroni l’intera superficie somato-dendritica è quasi totalmente ricoperta da bottoni sinaptici. L’intera membrana somato-dendritica è assimilabile ad una pelle di leopardo la cui eccitabilità globale è prevalentemente chimica nelle zone dove prevalgono i contatti sinaptici ed è prevalentemente elettrica dove i bottoni sono assenti. Su ogni neurone inoltre convergono continuamente per via sinaptica un gran numero di segnali eccitatori ed inibitori. Quando lo stato eccitatorio centrale diviene sopraliminare, insorge una scarica ripetitiva dei potenziali d’ azione che dura per tutto il tempo in cui permane sopra la soglia. La frequenza dei potenziali è tanto maggiore quanto è più alta l’intensità dello stato eccitatorio.

 

 

 

       sequenza potenziali     --->    segnali graduati in intensità   --->     sequenza potenziali

 

 

 

Si ritiene che le sinapsi inibitorie siano di solito situate all’origine dei dendriti e siano disposte “strategicamente” in una regione dove possono cancellare più facilmente l’effetto delle sinapsi eccitatorie, che sono disposte sui rami dendritici, lontano dal soma cellulare. La membrana del segmento iniziale è particolarmente ricca in canali ionici (Kv) e ciò spiega la sua capacità di dare origine, al permanere di un EPSP sovraliminare duraturo, ad una scarica ripetitiva di potenziali d’azione, capacità che manca nella membrana assonale. Infatti l’intensa corrente ripolarizzante che fluisce nei numerosi canali Kv riesce a sovrastare la depolarizzazione indotta dagli EPSPs per via elettronica e a ripolarizzare la membrana del segmento iniziale vicino al potenziale di riposo Þ scarica ripetitiva di potenziali.

Al crescere dell’ampiezza degli EPSPs diminuisce l’intervallo tra i successivi potenziali d’azione che in esso insorgono.

    ß 

La frequenza di scarica del neurone risulta “modulata in frequenza” dall’intensità della sua attivazione sinaptica. Da qui il nome di “encoder” del neurone riservato al segmento iniziale.

 

L’”encoder” o collinetta assonica contiene anche almeno quattro altre classi di canali ionici oltre a quelli del Na⁺ voltaggio dipendenti. Sono tre selettivi per il K⁺ ed uno selettivo per il Ca²⁺. Quelli del K⁺ sono del tipo ritardati, precoci, attivati da Ca²⁺. Se ci fossero solo quelli per il Na⁺ cosa accadrebbe? Accadrebbe che per riprendersi dall’inattivazione richiederebbero un valore molto negativo, cosa che non potrebbe succedere finchè venisse mantenuto il forte PSP.

 

Chi è che allora ripolarizza la membrana?

Sono i canali ritardati del K⁺ che si aprono durante la fase di caduta del potenziale e riportano la membrana al potenziale di equilibrio del K⁺. Questo consente la ripetitività del fenomeno (frequenza delle scariche).

 

Ma come fanno le scariche a riflettere l’ intensità dello stimolo?

À Se non esistessero i canali precoci del K⁺ voltaggio dipendenti sotto un certo livello di soglia di stimolazione stabile la cellula non invierebbe alcun potenziale d’azione.  Á Il tutto è modulato dai canali del Ca²⁺ voltaggio dipendenti e da quelli del K⁺ regolati da Ca²⁺ che agiscono insieme facendo diminuire la risposta della cellula ad una stimolazione prolungata che non cambia (fenomeno dell’adattamento o desensibilizzazione). Quelli del K⁺ regolati da Ca²⁺ liberano K⁺ quando sulla faccia interna della membrana si concentra Ca²⁺.

 

Come funziona questa regolazione?

 Se ci fosse un lungo treno di potenziali d’azione ci sarebbe un  continuo afflusso anche se breve di Ca²⁺. L’aumento di questo porterebbe all’apertura dei canali poc’anzi descritti ed il risultato sarebbe un ritardo tra un potenziale e l’altro. In questo modo un neurone che è stimolato in continuazione per un periodo prolungato risponde gradualmente sempre meno allo stimolo costante.

 

I canali recettori per l’NMDA

L’ippocampo svolge un ruolo fondamentale nell’apprendimento. Alcune sinapsi in esso mostrano alterazioni funzionali enormi con l’uso ripetuto: una breve raffica di scariche ripetute provoca un potenziamento a lungo termine (LTP), tale che singoli potenziali d’azione successivi nelle cellule presinaptiche evocano una risposta enormemente aumentata nelle cellule postsinaptiche. (nei neuroni della corteccia dell’ ippocampo).  Se la cellula che riceve le scariche ripetute inoltre dà un singolo impulso ad un’altra sinapsi sulla sua superficie, anche questa subirà un potenziamento. Tutto questo sembra dovuto al fatto che in quel momento la membrana postsinaptica è fortemente depolarizzata.

Nell’ippocampo come neurotrasmettitore-eccitatore principale opera il glutammato. Ci sono canali ionici regolati da glutammato che operano nel modo standard e altri che operano se si lega il glutammato e la membrana è depolarizzata. La seconda condizione è necessaria per il rilascio di Mg²⁺ che blocca il canale a riposo. Infatti: 1- il glutammato si lega sia al recettore non NMDA sia a quello NMDA (acido N-metil-D-aspartico). 2- Il primo lascia passare Na⁺ e depolarizza. 3- La depolarizzazione fa si che i secondi lascino Mg²⁺ e possa entrare nel loro canale Ca²⁺.

Il Ca²⁺ fa da mediatore intracellulare nella cellula postsinaptica e scatena una cascata di cambiamenti responsabili del potenziamento a lungo termine. Questi cambiamenti influenzano anche la cellula presinaptica che rilascia più glutammato del normale.